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Une série de meurtres macabres et terrifiants secoue Londres. Sur les lieux du crime, il ne reste rien d'autre qu'un tas d'ossements ainsi qu'une étrange sphère en os, sur laquelle des symboles arcaniques semblent avoir été gravés. Le fils de la dernière victime demande l'aide de Sherlock Holmes et du docteur John Watson. Tous deux tentent alors de découvrir le fil conducteur qui pourrait unir les assassinats et confondre leurs responsables. Mais à mesure qu'ils progressent dans leur enquête, la logique si chère au célèbre détective de Baker Street semble s'évaporer un peu plus au profit de l'inconcevable, à l'image de cette terrible machine tueuse que d'aucuns prétendent «vivante», ou des membres de cet « Ordre de Dagon », dont les cultes et rituels rivalisent de ferveur et d'horreur... Et pour cause : que reste-t-il une fois qu'on a tout éliminé, y compris l'improbable ?

Les dimensions mortelles qui se dressaient au-dessus de Londres ont été scellées, et les monstres ont disparu. Mais une créature encore plus terrifiante semble se tapir dans l'ombre. Le grand Cthulhu lui-même aurait été aperçu dans les eaux d'Innsmouth, dans le Massachusetts. Sherlock Holmes et le docteur Watson n'ont pas d'autre choix que de traverser l'océan pour l'affronter. Dans le village boueux d'Innsmouth, cerné par des habitants plus reptiliens qu'humains, le célèbre détective rencontre à nouveau son némésis le Professeur Moriarty… et il n'est pas seul. Amelia Scarcliffe et Maria Fitzgerald, les messagères de Dagon, ont invoqué Cthulhu. Leur mission : anéantir l'humanité et transformer la Terre en un véritable cauchemar.

À Half Moon Bay, sur la côte de Dorset, Amelia Scarcliffe est sur le point de donner naissance, au nom de sa secte impie, à sa portée monstrueuse qui annoncera l'avènement de Cthulhu. Un certain Moriarty s'en mêle, alerté de la présence de deux puissantes sorcières dont il entend maîtriser les pouvoirs, prometteurs de richesses sans limites… Pendant ce temps, suite aux dernières déconvenues de Sherlock Holmes avec l'Ordre de Dagon, d'horribles monstres sévissent dans la Tamise et la folie s'empare des rues de Whitechapel. Une guerre des gangs entre les voyous de Moriarty et le puissant culte ajoutent à la terreur ambiante. Le célèbre détective et le Docteur Watson parviendront-ils à y mettre un terme ?