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Les dimensions mortelles qui se dressaient au-dessus de Londres ont été scellées, et les monstres ont disparu. Mais une créature encore plus terrifiante semble se tapir dans l'ombre. Le grand Cthulhu lui-même aurait été aperçu dans les eaux d'Innsmouth, dans le Massachusetts. Sherlock Holmes et le docteur Watson n'ont pas d'autre choix que de traverser l'océan pour l'affronter. Dans le village boueux d'Innsmouth, cerné par des habitants plus reptiliens qu'humains, le célèbre détective rencontre à nouveau son némésis le Professeur Moriarty… et il n'est pas seul.