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La famille Little passe ses vacances près d'un lac. Lorsque le chat Snowball est fait prisonnier, Stuart accompagné de son nouvel ami Reeko et n'écoutant que son courage, décide héroïquement de lui porter secours. C'est le début de nouvelles aventures palpitantes et pleines de danger...

Stuart, la petite souris adoptée par la famille Little, fait accueillir parmi les siens Margalo, une demoiselle oiseau pourchassée sans relâche par un faucon. Peu après, Margalo disparaît. Stuart et Snowbell, le chat de la maison, se lancent à sa recherche à travers la ville. Mais attention, Margalo ne leur a pas tout dit...

George est tout heureux : ses parents sont partis à l'orphelinat lui chercher un petit frère. Surprise, ils ont adopté Stuart un petit souriceau ! Malgré sa gentillesse, il a du mal à se faire accepter par George. Quant à Snowbell le chat, il n'a qu'une idée en tête : croquer Stuart ! Il va falloir à Stuart toute son intelligence et sa malice pour échapper aux pièges que Snowbell et ses compères matous préparent pour se débarrasser de lui...