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Dans Diablo IV, les amateurs de hack'n slash se retrouvent pour braver des donjons aléatoires remplis d'ennemis et de butins ou pour s’entre-tuer lors de combats PvP. Cinq classes sont jouables, dont le barbare, la sorcière et le druide. Chacune dispose d'arbres de talents et de compétences personnalisables, à conjuguer avec un système de butin comprenant des objets légendaires, des ensembles à collectionner, des combinaisons de runes et de mots runiques, et des montures personnalisées pour parcourir le monde ouvert. Suite à la défaite de Malthaël face aux Nephalems, les fragments de la pierre d'âme noire, détruite lors de ces événements, ont conduit au retour de certains démons. La principale antagoniste du jeu est Lilith, la fille de Mephisto et mère du monde Sanctuaire.