Se déroulant environ sept ans après les événements de Borderlands 2 et six ans après les événements de Tales from the Borderlands , Borderlands 3 débute avec quatre nouveaux chasseurs de cavernes : Amara la sirène , FL4K le maître des bêtes , Moze le tireur et Zane l'opérateur, en se joignant aux Crimson Raiders de Lilith en tant que nouvelles recrues envoyées pour enquêter sur le culte des enfants du coffre-fort et leurs mystérieux chefs, les jumeaux Calypso, Tyreen et Troy, supposés être en possession de la carte perdue de Vault