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Situé au coeur de l'Afrique, le Wakanda est gouverné par T'Challa, alias la Panthère Noire. Ce royaume possède un métal rare et précieux, le vibranium. Voulant s'accaparer cette richesse, le super-vilain Klaw et ses alliés vont tenter d'envahir le pays et de renverser le pouvoir en place.

Dans le sud des Etats-Unis, le docteur King Schultz, ancien dentiste devenu chasseur de prime, achète Django, un esclave. Il lui propose de l'aider à capturer les frères Brittle en échange de sa liberté. Django accepte avec l'intention, une fois libre, de partir à la recherche de sa femme, vendue comme esclave à un riche propriétaire terrien du Mississippi.