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Le 4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît en Suisse, entraînant avec lui dans la mort son ennemi, le professeur Moriarty. Quelques jours plus tard, l'appartement du détective au 221b Baker Street est mis à sac par des hommes de main envoyés par Mycroft, le propre frère de Sherlock. Celui-ci cherche à détruire les preuves de la folie de son frère qu'il soupçonne d'avoir sombré dans la paranoïa.