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En Californie, dans les années 1930, deux amis travaillent rudement de ranch en ranch pour gagner modestement leur vie en dépit de la crise économique qui sévit dans tout le pays. George est un homme petit à l'esprit vif qui s'est promis de veiller sur Lennie, un grand gaillard simple d'esprit ayant la fâcheuse manie de se fourrer dans le pétrin. Ces deux amis, que tout oppose en apparence, partagent le même rêve : économiser suffisamment pour posséder une petite ferme et y vivre comme des rentiers. Des souris et des hommes conte l'histoire d'une amitié touchante devenue mythique.