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Abandonné par ses parents lorsqu’il était enfant, Peter Parker a été élevé par son oncle Ben et sa tante May. Il est aujourd’hui au lycée, mais il a du mal à s’intégrer. Comme la plupart des adolescents de son âge, Peter essaie de comprendre qui il est et d’accepter son parcours. Amoureux pour la première fois, lui et Gwen Stacy découvrent les sentiments, l’engagement et les secrets. En retrouvant une mystérieuse mallette ayant appartenu à son père, Peter entame une quête pour élucider la disparition de ses parents, ce qui le conduit rapidement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors, l’ancien associé de son père. Spider-Man va bientôt se retrouver face au Lézard, l’alter ego de Connors. En décidant d’utiliser ses pouvoirs, il va choisir son destin...

Ce n’est un secret pour personne que le combat le plus rude de Spider-Man est celui qu’il mène contre lui-même en tentant de concilier la vie quotidienne de Peter Parker et les lourdes responsabilités de Spider-Man. Mais Peter Parker va se rendre compte qu’il fait face à un conflit de bien plus grande ampleur. Être Spider-Man, quoi de plus grisant ? Peter Parker trouve son bonheur entre sa vie de héros, bondissant d’un gratte-ciel à l’autre, et les doux moments passés aux côté de Gwen. Mais être Spider-Man a un prix : il est le seul à pouvoir protéger ses concitoyens new-yorkais des abominables méchants qui menacent la ville. Face à Electro, Peter devra affronter un ennemi nettement plus puissant que lui. Au retour de son vieil ami Harry Osborn, il se rend compte que tous ses ennemis ont un point commun : OsCorp.