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Pour la première fois dans son histoire cinématographique, Spider-Man, le héros sympa du quartier, est démasqué et ne peut désormais plus séparer sa vie normale de ses lourdes responsabilités de super-héros. Quand il demande de l'aide à Doctor Strange, les enjeux deviennent encore plus dangereux, le forçant à découvrir ce qu'être Spider-Man signifie véritablement.

L'araignée sympa du quartier décide de rejoindre ses meilleurs amis, Ned, MJ, et le reste de la bande, pour des vacances en Europe. Mais le projet de Peter, de laisser son costume de super-héros derrière lui pendant quelques semaines, est rapidement compromis quand il accepte à contrecœur d'aider Nick Fury à découvrir le mystère de plusieurs attaques de créatures qui ravagent le continent !