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2035. La quasi totalité de la population mondiale a été décimée par un mal mystérieux. Les survivants, réfugiés sous terre, mettent tous leurs espoirs dans un voyage à travers le temps pour prévenir la catastrophe. Désigné pour cette mission, James Cole, prisonnier condamné à perpétuité, débarque en 1996. Là, il rencontre Jeffrey Gaines, fils rebelle et détraqué d'un scientifique cruel, ainsi que le Dr. Kathryn Railly, une psychiatre qui va tenter d'élucider avec lui les mystérieux signaux lancés par une association secrète connue sous le nom de l'"Armée des 12 singes".

En 1757, dans l'État de New York, alors que la guerre fait rage entre Français et Anglais pour l'appropriation des territoires indiens, un jeune officier anglais, Duncan Heyward, est chargé d'escorter deux sœurs, Cora et Alice, jusqu'a leur père. Ils sont sauvés d'une embuscade par Hawkeye, un frontalier d'origine européenne, élevé par le Mohican Chingachgook et son fils Uncas. Les trois hommes acceptent d'escorter les deux jeunes filles jusqu'à leur destination finale... Un film d'aventure très spectaculaire avec poursuites, traquenards et une véritable performance de Day-Lewis... Et, bien sûr, les valeurs de l'Amérique contemporaine en filigrane...