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Après la disparition mystérieuse de Harry Goodman, un détective privé, son fils Tim va tenter de découvrir ce qui s'est passé. Le détective Pikachu, ancien partenaire de Harry, participe alors à l'enquête : un super-détective adorable à la sagacité hilarante, qui en laisse plus d'un perplexe, dont lui-même. Constatant qu'ils sont particulièrement bien assortis, Tim et Pikachu unissent leurs forces dans une aventure palpitante pour résoudre cet insondable mystère. A la recherche d'indices dans les rues peuplées de néons de la ville de Ryme ¸métropole moderne et tentaculaire où humains et Pokémon vivent côte à côte dans un monde en live-action très réaliste où ils rencontrent plusieurs personnages Pokémon et découvrent alors un complot choquant qui pourrait bien détruire cette coexistence pacifique et menacer l'ensemble de leur univers.

Dans cette nouvelle aventure, on retrouve Morticia et Gomez perdus face à leurs enfants qui ont bien grandi, ils sautent les repas de famille, et ils passent leur temps rivé à leurs écrans. Pour tenter de renouer les liens familiaux, ils décident d'embarquer Mercredi, Pugsley, Oncle Fétide et toute la bande dans leur camping-car hanté et de prendre la route pour les dernières tristes vacances en famille.

Après des années passées loin du monde des humains, les frères Tortues entreprennent de gagner le cœur des New-Yorkais et d'être acceptés comme des adolescents normaux grâce à des actes héroïques. Leur nouvelle amie, April O'Neil, les aide à s'attaquer à un mystérieux syndicat du crime, mais ils se retrouvent dépassés par les événements lorsqu'une armée de mutants se déploie contre eux.