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A Los Angeles en 1977, Robert Neville, un ex-médecin militaire, est l'un des rares survivants d'une guerre biologique entre l'Union soviétique et la Chine ayant tué la plupart de la population humaine en raison d'une épidémie mondiale qui a suivi, mais contre laquelle il était immunisé grâce à un vaccin expérimental qu'il avait fabriqué. Subsistent cependant d'étranges êtres déformés qui se nomment eux-mêmes "La Famille" et dont les séquelles de la guerre ont fait des mutants albinos nocturnes et très sensibles à la lumière. Menés par un chef psychotique, Jonathan Matthias, ils pensent que la science et la technologie sont la source de tous leurs malheurs et doivent être détruites.