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Vingt ans après, Lloyd et Harry sont toujours amis - et toujours aussi débiles ! Quand ils apprennent qu’Harry est père, les deux amis se lancent dans un nouveau road trip à la recherche de sa fille. Ils vont sillonner le pays à bord de véhicules toujours plus improbables, semant la folie et le chaos jusqu’à un endroit où ils n’auraient jamais dû pouvoir se retrouver…

Lloyd et Harry sont deux amis complètement déjantés et ne rêvent que d'une chose : ouvrir un élevage de lombrics ! Imcapables de matérialiser ce rêve faute d'argent et de cervelle, ils passent leur temps à courir après un job. Un jour, ils trouvent une valise pleine de billets…

En 1962, alors que règne la ségrégation, Tony Lip, un videur italo-américain du Bronx, est engagé pour conduire et protéger le Dr Don Shirley, un pianiste noir de renommée mondiale, lors d'une tournée de concerts. Durant leur périple de Manhattan jusqu'au Sud profond, ils s'appuient sur le Green Book pour dénicher les établissements accueillant les personnes de couleur, où l'on ne refusera pas de servir Shirley et où il ne sera ni humilié ni maltraité... Dans un pays où le mouvement des droits civiques commence à se faire entendre, les deux hommes vont être confrontés au pire de l'âme humaine, dont ils se guérissent grâce à leur générosité et leur humour. Ensemble, ils vont devoir dépasser leurs préjugés, oublier ce qu'ils considéraient comme des différences insurmontables, pour découvrir leur humanité commune.