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Le jeu retrace les aventures de Luigi dans un manoir qu'il a gagné lors d'un concours auquel il n'a jamais participé. Pour fêter l'événement, il invite son frère Mario à le rejoindre dans sa nouvelle demeure. Sur place, il apprend par le professeur Karl Tastroff que son frère a été enlevé par des fantômes. Luigi part alors secourir son frère en parcourant le manoir et en combattant les fantômes rencontrés à l'aide d'un aspirateur inventé par le professeur.