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Dès qu'il se met en colère, Luke Watson se transforme en loup-garou. C'est pourquoi ses parents décident de le cacher dans un lieu sûr : Scream Street. Pour quitter ce monde parallèle de vampires, zombies et momies, il doit retrouver un livre écrit par le savant Skiptone, qui a été confisqué par Sir Sneer, le propriétaire du quartier. Ces amis, Rhesus le vampire et Cléo la momie, l'aident.