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Diablo III prend place dans le monde imaginaire médiéval-fantastique du Sanctuaire déjà développé dans les deux premiers opus de la série. L’histoire débute dans le royaume de Khanduras vingt ans après les événements décrits dans Diablo II et Diablo II: Lord of Destruction, qui racontent comment un aventurier est parvenu à vaincre les démons Mephisto, Diablo et Baal après leur retour dans le monde des hommes.