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En compagnie de sa mère, Renée, qui souffre d'importants troubles mentaux, le réalisateur Jonathan Caouette entreprend un voyage à travers les Etats-Unis, pour la déménager de Houston à New York. Les obstacles qu'ils rencontrent sur leur route sont entrecoupés de retours dans le temps qui donnent un aperçu de cette relation mère-fils hors du commun. A travers un montage musical et parfois psychédélique, alternant réalité et imaginaire, Walk Away Renée traite de l'amour, du sacrifice et de la perception de la réalité qui nous entoure.