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1947, Hollywood. Les grandes vedettes du cinéma partagent l'affiche avec les Toons, personnages animés. Roger Rabbit, la vedette la plus populaire des Toons, est amoureux transi de sa sublime femme Jessica, et son amour l'empêche de travailler correctement. Le patron des Studios pour lequel il est engagé, tente de le ramener sur le droit chemin et engage un détective privé pour lui prouver que sa femme le trompe. Des photos compromettantes sont prises et le présumé amant est retrouvé assassiné. Roger Rabbit est accusé du meurtre et recherché par l'ignoble juge Demort.