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Au coeur de la forêt amazonienne se trouve la cité perdue de Paititi, berceau de la prophétie inca sur la fin du monde. Pour déchiffrer cet ultime avertissement adressé aux hommes, la jeune archéologue Aleta Weizman et l'agent de la CIA Curtis O'Connoe doivent retrouver les célèbres crânes de cristal sacrés, qui seraient cachés au Vatican et dans les ruines du Machu Picchu. Mais le temps leur est compté. Et, alors que les armes de destruction prolifèrent et que le monde n'a jamais été aussi proche du chaos, certains sont prêts à tout pour les réduire au silence.