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"Doctor Strange in The Multiverse Madness" débute par la rencontre entre Doctor Strange avec America Chavez, une adolescente dotée du pouvoir unique d'ouvrir des portails sur différents univers. Quand il la sauve des griffes d'une créature monstrueuse appelée Gargantos, il apparaît que celle-ci n'est qu'une des nombreuses formes du démon qui poursuit America à travers le Multivers pour lui prendre son pouvoir et l'utiliser à ses propres fins. Gargantos vaincu, Doctor Strange et le Sorcier Suprême Wong réalisent qu'il leur reste peu de temps avant le retour d'un nouveau démon...