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Rappelé à l'action par ses supérieurs de l'agence, Ethan se retrouve confronté à son plus terrible adversaire ; un trafiquant d'armes, le sadique Owen Davian. Avec l'aide de son équipe de l'IMF, Ethan enchaîne les aventures spectaculaires, de Rome à Shanghaï, courant contre la montre pour sauver un agent retenu prisonnier et pour empêcher Davian d'éliminer sa prochaine cible : sa propre femme, Julia.