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Un chasseur de truffes vit en ermite dans la nature sauvage de l'Oregon, quand l'enlèvement de sa truie truffière le pousse à retourner vers la civilisation à Portland où il devra faire face aux démons de son passé.

Le monde est un lieu mystérieux, surtout vu à travers les yeux d'un animal. Sur son chemin, EO, un âne gris aux yeux mélancoliques, rencontre des gens bien et d'autres mauvais et fait l'expérience de la joie et de la peine, mais jamais, à aucun instant, il ne perd son innocence.