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"Doctor Strange in The Multiverse Madness" débute par la rencontre entre Doctor Strange avec America Chavez, une adolescente dotée du pouvoir unique d'ouvrir des portails sur différents univers. Quand il la sauve des griffes d'une créature monstrueuse appelée Gargantos, il apparaît que celle-ci n'est qu'une des nombreuses formes du démon qui poursuit America à travers le Multivers pour lui prendre son pouvoir et l'utiliser à ses propres fins. Gargantos vaincu, Doctor Strange et le Sorcier Suprême Wong réalisent qu'il leur reste peu de temps avant le retour d'un nouveau démon...

Alors que Thor est en pleine introspection et en quête de sérénité, sa retraite est interrompue par un tueur galactique connu sous le nom de Gorr, qui s'est donné pour mission d'exterminer tous les dieux. Pour affronter cette menace, Thor demande l'aide de Valkyrie, de Korg et de son ex-petite amie Jane Foster, qui, à sa grande surprise, manie inexplicablement son puissant marteau, le Mjolnir. Ensemble, ils se lancent dans une dangereuse aventure cosmique pour comprendre les motivations qui poussent Gorr à la vengeance et l'arrêter avant qu'il ne soit trop tard.