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Ils sont deux chasseurs de primes sur les traces de l'Indio, un tueur mexicain sadique. Mais entre l'étranger sans nom, mal rasé qui transporte, indifférent, la mort à la semelle de ses bottes et le Colonel qui veut venger le meurtre de sa soeur, c'est une rivalité impitoyable...

Deux bandes rivales, les Baxter, trafiquants d'armes, et les Rojo, qui font de la contrebande d'alcool, se disputent la suprématie et la domination de la ville de San Miguel, au sud de la frontière américano-mexicaine. Un étranger, vêtu d'un poncho, arrive à dos de mulet dans cette petite ville et s'immisce entre les deux bandes. Proposant d'abord ses services aux Rojo, l'étranger va très vite tirer profit des deux camps à la fois, à la grande joie du fabricant de cercueils Piripero.

Pendant la Guerre de Sécession, trois hommes, préférant s'intéresser à leur profit personnel, se lancent à la recherche d'un coffre contenant 200 000 dollars en pièces d'or volés à l'armée sudiste. Tuco sait que le trésor se trouve dans un cimetière, tandis que Joe connaît le nom inscrit sur la pierre tombale qui sert de cache. Chacun a besoin de l'autre. Mais un troisième homme entre dans la course : Setenza, une brute qui n'hésite pas à massacrer femmes et enfants pour parvenir à ses fins.